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干細(xì)胞在美容領(lǐng)域研究和臨床試驗(yàn)的專家共識

2021-06-11 18:29:00

干細(xì)胞在美容領(lǐng)域研究和臨床試驗(yàn)的專家共識
       éŽåŽ»åå¹´è¦‹è­‰äº†å¹²ç´°(xì)胞基礎(chÇ”)生物學(xué)和臨床轉(zhuÇŽn)化研究的飛速發(fā)展。干細(xì)胞分離、分化和純化，干細(xì)胞特性、 功能維持和穩(wÄ›n)定擴(kuò)增技術(shù)方案不斷完善，臨床試驗(yàn)大量涌現(xiàn)。探索干細(xì)胞在整形修復(fù)美容領(lǐng)域的系統(tÇ’ng)化、科 å­¸(xué)化、規(guÄ«)范化和標(biāo)準(zhÇ”n)化，以及安全有效應(yÄ«ng)用路徑的共識，已具備扎實(shí)的科學(xué)理論和實(shí)踐基礎(chÇ”)。本共識邀請國內(nèi)外干細(xì)胞基礎(chÇ”)研究的一線專家和整形修復(fù)美容外科領(lǐng)域干細(xì)胞研究的前沿臨床研究專家共同撰寫，達(dá)成的每項(xiàng)陳述和推薦均至少有3位相關(guān)é ˜(lǐng)域的專家總結(jié)。由于目前干細(xì)胞領(lǐng)域研究紛繁而復(fù)雜，本共識不可能解決所有的疑惑，旨在溝通和提高我國整形修復(fù)美容領(lǐng)域從事干細(xì)胞基礎(chÇ”)和臨床研究工作者的認(rèn)知，以期更好地推動干細(xì)胞的臨床轉(zhuÇŽn)化應(yÄ«ng)用研究。希望本共識的發(fā)表，能夠激發(fā)該領(lǐng)域未來的高質(zhì)量研究去逐步探索和解決在本共識中未解決的相關(guān)問題。 

1 總則
 
       æœ¬å…±è­˜æ‰€æŒ‡å¹²ç´°(xì)胞是一類同時具備自我更新能力和分化潛能的細(xì)胞；可以來自胚胎組織，也可以來自成體組織；自體或者異體，體外分離、純化濃縮、培養(yÇŽng)、傳代或者是不培養(yÇŽng)、不傳代，新鮮或者凍存。 

1.1開展干細(xì)胞臨床前研究和臨床研究的要求
        2015 年，國家衛(wèi)生和計劃生育委員會（現(xiàn)國家衛(wèi)生健康委員會）和國家食品藥品監(jiān)督管理總局（現(xiàn)國家 藥品監(jiān)督管理局）連續(xù)發(fā)布《干細(xì)胞臨床研究管理辦法（試行）》[1]、《干細(xì)胞制劑質(zhì)量控制及臨床前研究指導(dÇŽo) 原則（試行）》[2]和《關(guān)于開展干細(xì)胞臨床研究機(jÄ«)構(gòu)備案工作的通知》[3]三項(xiàng)政策，標(biāo)志著干細(xì)胞轉(zhuÇŽn)化臨床研究 的相關(guān)政策落地。干細(xì)胞臨床前研究和臨床研究要在遵循這三項(xiàng)政策的原則指導(dÇŽo)下進(jìn)è¡Œ。

1.1.1 干細(xì)胞臨床前研究要求 
       å¿…須嚴(yán)謹(jǐn)設(shè)計研究計劃、記錄報告必須翔實(shí)可追溯、確保試驗(yàn)符合科學(xué)和醫(yÄ«) å­¸(xué)的要求，為干細(xì)胞臨床試驗(yàn)研究提供必須具備的充分科學(xué)依據(jù)。所用細(xì)胞要求與臨床細(xì)胞一致。細(xì)胞產(chÇŽn)品 的生產(chÇŽn)和加工必須在滿足藥品生產(chÇŽn)質(zhì)量管理規(guÄ«)范（good manufacture practices, GMP）的環(huán)境下進(jìn)è¡Œ；此外，還 需要對細(xì)胞群，細(xì)胞基因組穩(wÄ›n)定性、成 / 致 / 促瘤性、異常分化及生物學(xué)功能和效應(yÄ«ng)進(jìn)行分析鑒定。動物模型 的選擇遵循減少（reduce）、優(yōu)化（refine）和代替（replace）三個原則。有效性研究設(shè)計原則要求：模擬臨床試驗(yàn) 條件，足夠的統(tÇ’ng)計功效，合適足夠的對照、隨機(jÄ«)法、盲法，建立劑量效應(yÄ«ng)é—œ(guān)系等。安全性研究包括：細(xì)胞生物分 布、異位異常分布與分化及對其他長短期的可能毒副作用的監(jiān)測。

1.1.2 干細(xì)胞臨床研究的要求 å¹²ç´°(xì)胞臨床研究機(jÄ«)構(gòu)需符合國家要求；干細(xì)胞臨床研究項(xiàng)目應(yÄ«ng)當(dāng)在已完成 備案的機(jÄ«)構(gòu)實(shí)æ–½；干細(xì)胞臨床研究必須具備充分的科學(xué)依據(jù)，應(yÄ«ng)權(quán)衡受試者和公眾健康預(yù)期的受益及風(fÄ“ng)險， 預(yù)期的受益應(yÄ«ng)超過可能出現(xiàn)的損害。臨床研究方案應(yÄ«ng)當(dāng)符合新版《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guÄ«)范》[4]的要求，干 ç´°(xì)胞制劑符合《干細(xì)胞制劑質(zhì)量控制及臨床前研究指導(dÇŽo)原則（試行）》[2]的要求，同時通過機(jÄ«)構(gòu)的倫理審查和 å­¸(xué)è¡“(shù)審查并提交國家衛(wèi) 生健康委員會和國家藥品監(jiān)督管理局備案。研究結(jié)束后，應(yÄ«ng)當(dāng)對受試者進(jìn)行長期隨訪監(jiān)測，評價干細(xì)胞臨床研究的長期安全性和有效性。

1.2 干細(xì)胞及其相關(guān)產(chǎn)品制備機(jī)構(gòu)的要求
       â‘´å¹²ç´°(xì)胞及其相關(guān)產(chÇŽn)品制備機(jÄ«)構(gòu)（以下簡稱機(jÄ«)構(gòu)）建設(shè)應(yÄ«ng)有符合標(biāo)準(zhÇ”n)çš„ GMP 生產(chÇŽn)車間：整體萬級，局部 百級；符合 YY0033 第三類醫(yÄ«)療器械生產(chÇŽn)標(biāo)準(zhÇ”n)；布局符合藥品 GMP 要求；每臺儀器的使用都有相應(yÄ«ng)的標(biāo)準(zhÇ”n)操 作流程（standard operation procedure, SOP）。
       â‘µæ©Ÿ(jÄ«)構(gòu)應(yÄ«ng)建立符合 GMP 要求、完整的干細(xì)胞制劑制備質(zhì)量管理 體系，并設(shè)立獨(dú)立的質(zhì)量管理部門，履行質(zhì)量保證和質(zhì)量控制的職責(zé)。機(jÄ«)構(gòu)應(yÄ«ng)根據(jù)每種干細(xì)胞制劑的特性及 其制備工藝進(jìn)行風(fÄ“ng)險評估。
       â‘¶æ©Ÿ(jÄ«)構(gòu)應(yÄ«ng)建立合理的質(zhì)量管理策略，指定具體的干細(xì)胞制劑制備管理負(fù)責(zé)人、質(zhì) 量管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量授權(quán)人。同時建立人員、設(shè)備管理檔案，并對相關(guān)人員完成專業(yè)知識、安全防護(hù)、應(yÄ«ng)急預(yù) 案的培訓(xùn)和繼續(xù)教育，對設(shè)備進(jìn)行計劃性校驗(yàn)和維護(hù)，確保制劑生產(chÇŽn)的準(zhÇ”n)確性。

2 在整形修復(fù)美容領(lǐng)域應(yīng)用研究常見的干細(xì)胞類型

2.1 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 éª¨é«“間充質(zhì)干細(xì)胞（bone marrow mesenchymal stem cells, BMMSCs）是從骨髓組織中分離獲取的一類間充 質(zhì)干細(xì)胞，F(xiàn)riedenstein ç­‰[5]于 1976 年首次報道。BMMSCs 可貼壁生長，具有向中胚層組織細(xì)胞分化的能力。幾 乎所有的造血細(xì)胞表面標(biāo)志物（CD34、CD14、CD45 等）在 BMMSCs 中呈陰性表達(dá)[6- 7]，BMMSCs 表面表達(dá)的標(biāo) 記物包括整合素（CD49、CD29、LFA- 3），免疫球蛋白超家族（CD54、CD102），血管細(xì)胞黏附分子（CD106、 CD44、CD166）等[8- 10]。BMMSCs 主要來源于骨髓液，可通過髂前上棘穿刺抽取，也可自脛骨、股骨、胸骨等骨中 獲取。抽取的骨髓液通過密度梯度離心法、全骨髓培養(yÇŽng)貼壁篩選法、流式細(xì)胞儀分選法和免疫磁珠法等可篩選 出大小均勻、純度相對較高的 BMMSCs[11]。BMMSCs çš„æ“´(kuò)增速度極快，短時間的培養(yÇŽng)后即可獲取大量的細(xì)胞。

2.2 脂肪來源干細(xì)胞 1973 å¹´，Poznanski 等在脂肪中發(fā)現(xiàn)了類似于成纖維樣的細(xì)胞，在體外也能保持代謝活性[12]ï¼›2001 å¹´， Zuk 等證實(shí)這些細(xì)胞中存在間充質(zhì)干細(xì)胞并命名為脂肪來源干細(xì)胞（adipose- derived stem cells，ADSCs）[13]。其表達(dá)基質(zhì)ç´°(xì)胞相關(guān)標(biāo)志物（CD29、CD44）、間充質(zhì)ç´°(xì)胞標(biāo)志物（CD73、CD90），基本不表達(dá)造血源性細(xì)胞標(biāo) 志物 CD45 及 MHCⅡ相關(guān)蛋白 HLA- DR[13- 14]。從脂肪組織中分離 ADSCs 的主要方法是膠原酶消化法，操作 簡單，產(chÇŽn)量較高；此外還有組織塊貼壁法、吸附柱法、直接離心法、機(jÄ«)械振蕩法等，但效率較低[15- 17]。在用膠原 酶處理脂肪組織后，收集的底層細(xì)胞團(tuán)被稱為脂肪血管基質(zhì)片段（stromal vascular fraction，SVF），是一類包括 ADSCs、脂肪前體細(xì)胞（脂肪祖細(xì)胞）、周細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、內(nèi)皮祖細(xì)胞、單核 / 巨噬細(xì)胞和造血干細(xì)胞等在內(nèi) 的異質(zhì)性細(xì)胞群，也具有促進(jìn)組織再生的功能[18- 19]。

2.3 臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞 è‡å¸¶é–“充質(zhì)干細(xì)胞（umbilical cord mesenchymal stem cells, UCMSCs）是一種自臍帶分離的間充質(zhì)干細(xì)胞， 最早在 21 世紀(jì)初被報道[20]。臍靜脈內(nèi)çš®、臍帶 Wharton's 膠質(zhì)和血管周圍組織中均可分離獲得 UCMSCs[21- 23]。UCMSCs 具有典型的間充質(zhì)干細(xì)胞表面標(biāo)志物表達(dá)特點(diÇŽn)，CD29、CD44、CD105、CD166、OCT- 4 å’Œ c- myc 均呈 陽性表達(dá),CD34 å’Œ CD14 均呈陰性表達(dá)[24]。UCMSCs 具有長期自我更新、高擴(kuò)增性和表型穩(wÄ›n)定性[25]。目前尚無 公認(rèn)的分離 UCMSCs 方法，使用較多的方法有組織塊貼壁法和酶消化法。UCMSCs 的來源是醫(yÄ«)療廢棄物臍 帶，倫理上較易獲得知情同意授權(quán)回收利用，受到臨床轉(zhuÇŽn)化應(yÄ«ng)用的青睞[26]。

2.4 毛囊間充質(zhì)干細(xì)胞 æ¯›å›Šé–“充質(zhì)干細(xì)胞（hair follicle mesenchyma stem cell, HFMSCs）分布在兩個部位：毛囊球部的真皮乳 頭（dermal papilla, DP）和毛囊球部最外層的真皮鞘（dermal papilla, DS）內(nèi)[1- 2]。通過周期性地在 DP å’Œ DS 間遷 移，實(shí)現(xiàn)隨毛發(fā)周期的 DP å’Œ DS 功能性重組[3- 4]。相比于來源于骨髓、脂肪、臍帶等組織的間充質(zhì)干細(xì)胞， HFMSCs 具有來源豐富、取材簡單、對機(jÄ«)體創(chuàng)傷小且無年齡限制等優(yōu)點(diÇŽn)。HFMSCs 也具有成骨、成脂和成軟骨 潛能，表面陽性標(biāo)記物有 CD44、CD73、CD90、CD105[5- 7]。HFMSCs 的分離是用中性蛋白酶 + 膠原酶消化皮脂 腺下 2 mm 以下的毛囊下端，擴(kuò)增培養(yÇŽng)后通過表面標(biāo)志物分選出 HFMSCs[8- 9]。由于 HFMSCs 在體外培養(yÇŽng)過程 中其誘導(dÇŽo)能力逐漸喪失，所以目前關(guān)于維持 HFMSCs 干細(xì)胞特性的方法主要是 3D 培養(yÇŽng)，包括懸滴法、ECM 法、LBL 法等[9- 12]。

2.5 牙髓間充質(zhì)干細(xì)胞 ç‰™é«“間充質(zhì)干細(xì)胞（human dental pulp stem cells, hDPSCs）作為人體牙髓組織中存在的一種間充質(zhì)干細(xì)胞，與其他間充質(zhì)干細(xì)胞一樣具有很強(qiáng)的增殖力、自我更新和多向分化能力,同時還具有免疫調(diào)節(jié)功能和潛 在的組織再生特性[27- 28]。hDPSCs 與 BMMSCs 具有相似的免疫表型，同樣表達(dá) CD73、CD90 å’Œ CD105，不表達(dá) CD14、CD34 å’Œ CD45 等表面標(biāo)記，但 hDPSCs 具有更高的增殖率和克隆形成能力[27]。迄今為止，已分離和鑒 定出 8 種不同的 hDPSCs，其中應(yÄ«ng)用最為廣泛的是 hDFSCs，其分離培養(yÇŽng)的方法與其他組織間充質(zhì)干細(xì)胞方法 é¡žä¼¼[29]。

2.6 胚胎干細(xì)胞、誘導(dÇŽo)性多功能干細(xì)胞等其他干細(xì)胞 èƒšèƒŽå¹²ç´°(xì)胞（embryonic stem cells, ESCs）是一種從早期胚胎或內(nèi)ç´°(xì)胞團(tuán)中分離出來的全能干細(xì)胞，可以 向 3 個胚層分化，在體內(nèi)或體外環(huán)境均可被誘導(dÇŽo)分化為機(jÄ«)體幾乎所有細(xì)胞類型[30]。ESCs 表達(dá)的特異性標(biāo)å¿— 物包括 SSEA- 3、SSEA- 4、TRA- 1- 60、TRA- 1- 81、TRA- 2- 49/6E å’Œ Nanog[31]。然而胚胎干細(xì)胞的使用仍存在風(fÄ“ng) 險和倫理問題。誘導(dÇŽo)性多功能干細(xì)胞（induced pluripotent stem cells，iPSCs）是利用哺乳動物的成體細(xì)胞，由人 工轉(zhuÇŽn)å…¥ Oct4、Sox2、c- Myc、Klf4 四種轉(zhuÇŽn)錄因子，使成體細(xì)胞執(zhí)行去分化途徑而形成類似于胚胎干細(xì)胞的多能 干細(xì)胞[32]。iPSCs 與 ESCs 擁有相似的再生能力，理論上可以分化為所有成體器官、組織，其表面標(biāo)志物與未分 化的 ESCs é¡žä¼¼。相比 ESCs，iPSCs 面臨的倫理道德爭議較小，但 iPSCs 誘導(dÇŽo)技術(shù)面臨著誘導(dÇŽo)效率低，用于治 療存在長期腫瘤風(fÄ“ng)險等挑戰(zhàn)[33- 34]。其他的干細(xì)胞還包括胎盤、羊水以及尿液等來源間充質(zhì)干細(xì)胞，這些細(xì)胞 也具有多向分化能力和較高的增殖能力。

3 干細(xì)胞保存的規(guī)范
 
       é«˜è³ª(zhì)量穩(wÄ›n)定保存干細(xì)胞資源是干細(xì)胞應(yÄ«ng)用中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，低溫冷凍保存技術(shù)為干細(xì)胞的運(yùn)輸、長期存 儲、活性和功能的保存提供了至關(guān)重要的保證。研究表明組織和細(xì)胞雖然可以在 - 196 ℃低溫下長期保存， 但卻易在降溫和復(fù)溫過程中受溶液凍結(jié)、融化以及溶液滲透壓變化等因素的作用而發(fā)生損傷[35]。冷凍損傷通 常原因是在 - 60~0 ℃細(xì)胞內(nèi)冰晶形成，在對細(xì)胞造成直接損傷的同時導(dÇŽo)致細(xì)胞內(nèi)外酸堿度、滲透壓等發(fā)生改變。通過加入冷凍保護(hù)劑和程序性降溫，可減少細(xì)胞內(nèi)冰晶形成，提高細(xì)胞活性。冷凍保護(hù)劑根據(jù)其是否穿 透細(xì)胞膜通常分為兩大類型，即滲透性冷凍保護(hù)劑和非滲透性冷凍保護(hù)劑[35]。滲透性冷凍保護(hù)劑多為小分子 中性物質(zhì)，其作用為弱化水結(jié)晶過程，減少對細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的破壞，主要包括甘油、二甲基亞砜（DMSO）、 丙二醇、乙二醇、乙酰胺、甲醇等。非滲透性保護(hù)劑多為大分子物質(zhì)，通過降低溶質(zhì)濃度來減少低溫凍存對細(xì) 胞的損傷，主要包括海藻糖、聚乙二醇、羥乙基淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、葡聚糖、白蛋白等。不同種干細(xì)胞的低 溫生物特性不相同, 應(yÄ«ng)對冷凍損傷的能力各有不同。因此，應(yÄ«ng)用特有的最佳低溫保存方法保存不同的干細(xì) 胞才能確保復(fù)溫后的干細(xì)胞“安全 - 有效”[36- 38]。

4 整形修復(fù)美容領(lǐng)域干細(xì)胞的主要臨床研究方向
 
4.1 在增加組織血管化和抗纖維化中的應(yÄ«ng)用 çµ„織血運(yùn)障礙是整形外科常處理的問題，干細(xì)胞可被用于治療皮瓣缺血及其他組織缺血性疾病。臨床 前研究已證實(shí)，干細(xì)胞有促進(jìn)ç´°(xì)胞遷移、成管的能力，可改善皮瓣血液循環(huán)，促進(jìn)皮瓣成活[39- 40]。在缺血的手 部移植皮瓣內(nèi)及周圍組織中注射 SVF，可觀察到皮瓣血運(yùn)有明顯改善，手功能改善[41]。干細(xì)胞在下肢缺血疾病 中也有應(yÄ«ng)用，在嚴(yán)重下肢缺血的病例中，通過肌肉內(nèi)注射 CD133+ 的干細(xì)胞，可刺激新血管生成[42- 43]。在瘢痕治 療方面，BMMSCs 可用于預(yù)防肥厚性瘢痕患者移植后皮膚移植物的收縮[13]。此外，皮下局部應(yÄ«ng)用 BMMSCs 可明 顯改善中、重度萎縮性痤瘡瘢痕，且無明顯副作用[14]。還有研究應(yÄ«ng)用 ADSCs 治療系統(tÇ’ng)性硬化癥的指端潰瘍， 發(fā)現(xiàn)可促進(jìn)創(chuàng)面愈合，改善疼痛癥狀和手功能[44]。

4.2 在創(chuàng)傷后皮膚再生與創(chuàng)面愈合中的應(yÄ«ng)用 å‰µ(chuàng)傷居疾病譜首位，其中皮膚缺損最為多發(fā)。同時，糖尿病、脈管疾病等引發(fā)的皮膚潰瘍創(chuàng)面也是高發(fā) ç—…[45]。近年來發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞可通過直接分化、旁分泌生長因子等多個途徑參與皮膚再生。在外傷導(dÇŽo)致的急性皮 膚全層缺損中，局部注射 ADSCs 可縮短創(chuàng)面愈合時間，減少繼發(fā)性瘢痕攣縮、色素沉著和增生的發(fā)生[46]。在糖 尿病足、慢性創(chuàng)面等多種難愈性創(chuàng)面的治療中，在創(chuàng)面邊緣及基底注射干細(xì)胞可有效促進(jìn)組織血管新生、加速 肉芽組織形成、改善組織血供，同時促進(jìn)創(chuàng)緣角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖，加速創(chuàng)面再上皮化進(jìn)而促進(jìn)愈合[47- 48]。相較 于無毛囊的皮片，帶有毛發(fā)的皮膚移植物因含有毛囊干細(xì)胞和更多的表皮干細(xì)胞，在促進(jìn)慢性潰瘍愈合中可 達(dá)到更好的效果[49]。皮膚擴(kuò)張中，局部的張力可誘導(dÇŽo)血液循環(huán)中干細(xì)胞向擴(kuò)張皮膚局部遷移，在局部定植后通過分化和合成生長因子促進(jìn)æ“´(kuò)張皮膚組織再生[50]。另有研究證實(shí)，干細(xì)胞在促進(jìn)光老化和衰老后的皮膚再 生年輕化等方面有顯著效果[51]。

4.3 在脂肪移植后再生中的應(yÄ«ng)用 è„‚肪移植是軟組織萎縮和缺損修復(fù)的重要方法，但移植的脂肪組織由于缺乏血供與生長因子，常出現(xiàn)較 高的吸收率及纖維化、鈣化等現(xiàn)象，影響其療效[52]。應(yÄ«ng)用干細(xì)胞輔助脂肪移植（cell- assisted lipotransfer, CAL） 后脂肪細(xì)胞成活率提高，組織結(jié)構(gòu)形態(tài)更好，并發(fā)癥更少[53- 55]。在乳房脂肪填充中，加入干細(xì)胞可以提高移植 后脂肪的成活率，減少脂肪注射后纖維化、囊腫等并發(fā)癥的發(fā)生率，同時未觀察到脂肪異常增殖、腫瘤等并發(fā) 癥的發(fā)生[55- 56]。另外，在半面萎縮的治療中，也觀察到應(yÄ«ng)用 CAL 可提高脂肪的成活率[57]。

4.4 在毛發(fā)再生中的應(yÄ«ng)用 è„«ç™¼(fā)是困擾現(xiàn)代人的重要問題，除了與雄激素代謝物二氫睪酮相關(guān)的代謝障礙有關(guān)，也與毛囊周圍血管 化減少和生長因子失去平衡有關(guān)[58]。干細(xì)胞分泌的血管內(nèi)皮生長因子、肝細(xì)胞生長因子、胰島素樣生長因子、 血小板衍生生長因子等多種細(xì)胞因子[59]，一方面可調(diào)控復(fù)雜的毛發(fā)生長周期，另一方面可促進(jìn)毛囊周圍的血 管化[60]，誘導(dÇŽo)毛囊真皮乳頭增殖及調(diào)控毛囊由休止期進(jìn)入生長期，促進(jìn)毛發(fā)生長、毳毛發(fā)育為終毛[61- 62]。在脫 發(fā)區(qÅ«)域皮膚內(nèi)注射 ADSCs å’Œ SVF，可觀察到注射區(qÅ«)域毛發(fā)密度有所增加、毛發(fā)直徑顯著增粗[63- 64]。ADSCs çš„ 條件培養(yÇŽng)基也具有促進(jìn)毛發(fā)再生的效果，多次注射后效果與非那雄胺療效接近[65]。自體 BMMSCs 及自體 HFMSCs 也被報道在治療難治性斑片狀脫發(fā)和雄激素性脫發(fā)中有顯著作用[66]。

4.5 在骨與軟骨再生中的應(yÄ«ng)用 ç›®å‰é‡å°å› å‰µ(chuàng)å‚·、腫瘤、先天畸形等導(dÇŽo)致的骨和軟骨缺損的修復(fù)，臨床上主要采用的是自體組織移植、異 體組織移植和替代物植入等方法，但應(yÄ«ng)用范圍和治療效果有一定的局限性[67- 69]。BMMSCs å’Œ ADSCs 是在骨和 軟骨缺損臨床研究應(yÄ«ng)用中最常見的干細(xì)胞類型，向骨、軟骨的局部缺損注射 BMMSCs 或 ADSCs 可促進(jìn)組織 修復(fù)再生[70- 72]。將干細(xì)胞與生物支架材料復(fù)合，不僅可提高干細(xì)胞利用效率，而且支架材料的引入也為干細(xì) 胞再生提供更有利的微環(huán)境，使其具有更穩(wÄ›n)定的結(jié)構(gòu)和更優(yōu)化的功能[73]。關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射 ADSCs、BMMSCs 或 hDPSCs，可以通過調(diào)節(jié)局部炎癥、促進(jìn)軟骨再生修復(fù)從而緩解疼痛、控制關(guān)節(jié)炎的發(fā)展[74]。臨床研究顯示采用 自體干細(xì)胞治療骨缺損是安全有效的，尚無研究顯示發(fā)生炎癥、感染、組織過度生長或腫瘤發(fā)生等[75]。

5 干細(xì)胞衍生物的應(yīng)用研究
 
       å¹²ç´°(xì)胞附屬產(chÇŽn)品包括干細(xì)胞條件培養(yÇŽng)液（conditioned medium, CM）、促進(jìn)組織再生的生長因子（growth factor, GF）、分離自血液的富血小板血漿（platelet rich plasma, PRP）等[76- 78]。此類產(chÇŽn)品主要地有效成分是干細(xì)胞 分泌的生長因子，使用方法包括凝膠狀制劑涂抹創(chuàng)面、局部組織內(nèi)注射填充以及液體產(chÇŽn)品在局部組織內(nèi)的注 å°„。通過在老化的皮膚中補(bÇ”)充生長因子，可提高皮膚通過各種活性因子促進(jìn)真皮層內(nèi)纖維母細(xì)胞的增殖能力， 修復(fù)老化的膠原纖維與彈性纖維，還原肌膚彈性并減少皺紋。在脫發(fā)治療中局部注射此類產(chÇŽn)品可促進(jìn)毛囊 的活化和再生。PRP 類產(chÇŽn)品一般可在臨床機(jÄ«)構(gòu)直接采集獲取ï¼›CMå’Œ GF 類產(chÇŽn)品則需要由符合 GMP 標(biāo)準(zhÇ”n)çš„å°ˆ 業(yè)干細(xì)胞制劑生產(chÇŽn)æ©Ÿ(jÄ«)構(gòu)或制藥機(jÄ«)構(gòu)進(jìn)行制備。干細(xì)胞的另一類重要的衍生產(chÇŽn)品外泌體（exosome）近年來得到 了廣泛關(guān)注。外泌體是機(jÄ«)體內(nèi)ç´°(xì)胞通過胞吞作用形成多泡小體后，通過細(xì)胞膜融合分泌到細(xì)胞外環(huán)境中的微 小囊泡，直徑為 30~100 nm[79]；其內(nèi)含有功能性蛋白質(zhì)、mRNA 及 microRNA 等物質(zhì)，在細(xì)胞間的信息傳遞過程 中發(fā)揮重要作用[80]。外泌體可從多種體液和細(xì)胞培養(yÇŽng)上清液中分離，最廣泛使用的分離方法是高速離心與超濾 法。近年來發(fā)現(xiàn) ADSCs- exo具有與 ADSCs 近似生物活性的生長因子、趨化因子、脂質(zhì)等多種活性物質(zhì)[81- 82]，可 促進(jìn)血管內(nèi)皮的增生。應(yÄ«ng)用血小板衍生的生長因子可促進(jìn) ADSCs 釋放增強(qiáng)血管生長潛力的外泌體[83]。在骨缺 損模型研究中發(fā)現(xiàn)，將外泌體加載于生物支架上，有促進(jìn)ç´°(xì)胞遷移與歸巢，誘導(dÇŽo)骨再生的作用[84]。干細(xì)胞衍生物相較干細(xì)胞產(chÇŽn)品具有如下優(yōu)勢：屬于無細(xì)胞生物治療，倫理上容易接受；同時性質(zhì)æ›´ç©©(wÄ›n)定， 易于保存，便于管理及運(yùn)輸；生物學(xué)功能不隨時間延長而衰減；低抗原性，同種異體應(yÄ«ng)用不會引起免疫反應(yÄ«ng)， 可能會比干細(xì)胞臨床轉(zhuÇŽn)化更快地走向臨床。

6 總結(jié)與展望
 
        干細(xì)胞作為體內(nèi)一種具有多向分化能力和分泌能力的細(xì)胞，具有增殖能力強(qiáng)、免疫力低的特點(diÇŽn)。干細(xì)胞 及其衍生物的治療是具有重要臨床應(yÄ«ng)用前景的再生醫(yÄ«)å­¸(xué)手段。在整形修復(fù)美容外科領(lǐng)域經(jÄ«ng)過了多年的基礎(chÇ”)與臨床研究證明其在促進(jìn)皮膚再生與修復(fù)、組織血管化、軟組織再生、骨與軟骨修復(fù)、多組織年輕化及毛囊再 生等多方面均有較好的治療效果。但是仍需看到干細(xì)胞應(yÄ«ng)用中存在的致突變、致瘤等問題并未完全解決，尤 其是治療的標(biāo)準(zhÇ”n)化問題未解決，說明干細(xì)胞在治療疾病中的作用機(jÄ«)制、應(yÄ«ng)用方法、安全性和有效性等基礎(chÇ”)å’Œ 臨床研究均需進(jìn)一步完善。

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